大家好实盘配资查询平台，今天跟大家分享为一篇题为 Proteo genomic insights suggest druggable pathways in endo metrial carcinoma（蛋白质组学的见解表明子宫内膜癌的药物途径）子宫内膜癌(EC)是发达国家最常见的妇科恶性肿瘤，EC结果恶化是由于侵袭性 EC 组织型的发生率增加，特别是在黑人和西班牙裔女性中。

研究背景

我们使用 10 个不同的组学平台对包含 138 个肿瘤和 20 个富集正常组织的前瞻性子宫内膜癌 （EC） 队列进行了表征。两种肽的靶向定量可以预测抗原加工和呈递机制活性，并可能为患者选择免疫疗法提供信息。在患者和细胞系中，MYC 活性与二甲双胍治疗之间的关联分析表明，二甲双胍治疗在 MYC 活性升高的非糖尿病患者中具有潜在作用。

PIK3R1 框内插入缺失与 AKT 磷酸化升高和对 AKT 抑制剂的敏感性增加有关。CTNNB1 热点突变集中在介导 pS45 诱导的 β-连环蛋白降解的磷酸化位点附近，这可能使 Wnt-FZD 拮抗剂无效。深度学习从组织病理学图像中准确预测 EC 亚型和突变，这可能有助于快速诊断。总体而言，这项研究确定了可以进一步研究的分子和影像学标志物，以指导患者分层以更精确地治疗 EC。

见图一

独立 EC 队列的蛋白质基因组图景。

图一

（A） 独立 EC 队列中的多组学数据可用性。主热图显示每列的每个患者，侧面热图（右）显示每列每个富集的正常样本。

（B） 鉴定和量化探索性 （Exp） 和独立 （Ind） 队列的蛋白质组学特征。

（C） Oncoplot 显示通过全基因组测序鉴定的独立队列中最常见的突变基因。每列都是一个病人。边表（右）比较了两个 CPTAC 队列和 TCGA 队列的每个基因的突变频率。

（D） 整个基因组（x 轴）的焦点水平拷贝数变异 （CNV） 与 G 评分（y 轴），即 CNV 的频率 x 振幅。显著扩增以红色显示，缺失以蓝色显示，注释的峰包含已知的肿瘤驱动因素。

（E） 两个 CPTAC 队列中 CNV 驾驶员的优先级。

（F） 条形图显示了 CNV 驱动因素分析中丰富的路径 （E）。

（G） 两个 CPTAC 队列之间蛋白质水平肿瘤/正常的散点图。

（H） 体细胞突变（y 轴）对蛋白质表达（x 轴）的顺式/反式影响。

见图二

PIK3R1 框内插入缺失显示激活的 AKT 磷酸化位点的诱导。

图二

（A） 独立 （Ind）、探索性 （Exp） 和 TCGA 队列中的 PTEN、PIK3CA 和 PIK3R1 突变。p 值源自 Fisher 精确检验。

（B）PI3K复合物的三维结构。PIK3CA 蛋白显示为绿色，PIK3R1 蛋白显示为蓝色，PIK3R1 框内变体的位置显示为红色。

（C 和 D）比较独立 （Ind）、探索性 （Exp） 和 TCGA 队列中 PIK3R1 变体之间 PIK3R1 mRNA （C） 和蛋白质水平 （D） 的箱线图。从 Student's t 检验派生的 p 值。

（E） 携带 PIK3R1 和 PIK3CA 变体的 TCGA PTEN 突变 EC 患者的生存分析。从对数秩检验派生的 P 值。

（F） 比较独立队列中 PIK3R1 和 PIK3CA 变体之间 AKT1-pT308 水平的箱线图。从 Student's t 检验派生的 p 值。

（G 和 H）比较 PIK3R1 和 PIK3CA 变体之间 AKT-pT308 （G） 和 AKT-pS473 （H） 水平的 TCGA RPPA 数据的箱线图。从 Student's t 检验派生的 p 值。

（I） HEC-151 细胞中 AKT pT308 和 pS473 的蛋白质印迹与 CRISPR-Cas9 产生 T576 缺失。

（J） 比较 DepMap EC 细胞系对 MK-2206 反应的箱线图。从 Student's t 检验派生的 p 值。

（K） 显示 PIK3R1 帧内变体后果的示意图。

见图三

抗原呈递机制 （APM） 状态的选择性反应监测 （SRM） 测定。

图三

（A） 使用蛋白质水平作为独立队列的输入，从 ssGSEA 通路评分得出的免疫亚组和相关通路的热图。每列对应于主热图中的单个样本，以及侧面（右）面板中每个免疫亚组的平均分数。每一行代表一个路径。

（B 和 C）直方图显示了独立队列中来自相同基因 （B） 的 SRM 肽和具有基于 TMT 的蛋白质水平 （C） 的 SRM 肽之间的相关性频率。

（D 和 E）热图显示了探索性 （D） 和独立 （E） 队列中 JAK-STAT 和选定 APM 蛋白的基于 SRM 的肽定量。色谱柱对应于单个样品，行代表肽。TMB-H/APM-L 组的 JAK1 突变富集，用星号表示 （∗P < 0.05，∗∗第< 0.01页）。由 Fisher 精确检验确定的 p 值。

（F） ROC曲线显示了使用两种肽PSMB10-LPFTALGSGQDAALAVLEDR和PSMB9-VSAGEAVVNR的分类器的模型性能。

（G） ROC曲线显示了ORFlog分类器在独立队列上的模型性能，比较了每个模型使用的前N个肽。

见图四

二甲双胍可能靶向EC中的MYC。

图四

（A） 来自独立队列中二甲双胍治疗与未治疗的 2 型糖尿病 （T2D） 患者路径分析的 MYC 靶点 V2 富集图。

（B） 来自通路分析的 MYC 靶标 V2 富集图，比较了 DepMap 中二甲双胍敏感与不敏感的 EC 细胞系。

（C） CMAP 二甲双胍治疗特征的 MYC 靶点 V2 通路评分（x 轴）与 -log10（FDR）（y 轴）的火山图。

（D） 蛋白质印迹显示四种 EC 细胞系中 MYC 表达。

（E） 用浓度增加的二甲双胍处理的 EC 细胞系的剂量反应曲线（x 轴）。

（F 和 G）具有高和低 MYC 活性的 TCGA MSI-H （F） 和 CNV-L （G） 肿瘤的生存分析。

（H） MYC 活性（y 轴）与 MYC IHC 评分（x 轴）的散点图。从对数秩检验派生的 P 值。

（I） 独立队列中所有子宫内膜样肿瘤的热图，按 MYC 活性排序（上图）并按糖尿病和二甲双胍治疗状态分组。侧箱线图（右）比较了糖尿病/治疗组的 MYC 活动（顶部）和 BMI（底部）。MYC IHC 评分（从顶部开始的第三个面板）来自具有 IHC 数据的样本。p 值源自 Student's t 检验（箱线图）和 Spearman 相关性（左面板）。

见图五

CTNNB1热点突变阻断DKK诱导的降解。

图五

（A） 镶嵌图显示 CTNNB1 突变在 CNV-L 肿瘤中的分布与独立队列中所有其他肿瘤的分布。由卡方检验确定的 P 值。

（B） 独立队列中比较 CTNNB1 热点突变体与 WT CNV-L 肿瘤在蛋白质（x 轴）和 RNA（y 轴）水平上的通路归一化富集评分 （NES） 散点图。在蛋白质和 RNA 水平上 FDR <0.01 的点均为红色，仅 RNA 为绿色，仅蛋白质为蓝色，两者均为灰色。

（C） CTNNB1 热点和 WT CNV-L 肿瘤之间蛋白质 log2 倍数变化（x 轴）与 -log10 FDR（y 轴）的火山图，由 Student's t 检验确定。FDR <0.01 和 log2 倍数变化< −0.5 或 >0.5 的点分别以蓝色和红色显示。

（D） 热图显示有和没有 CTNNB1 热点突变的 CNV-L 肿瘤的 CTNNB1、LEF1 蛋白、MYC 活性评分、免疫评分和转运蛋白评分的 mRNA、蛋白质和磷蛋白值。显示箱线图的侧面板（右）比较了突变体与 WT 肿瘤。p 值由 Wilcoxon 秩和检验确定。

（E） 描绘了 CTNNB1 中热点突变的拟议下游影响的示意图。

（F） 使用探索性蛋白质数据作为训练和独立蛋白质数据作为测试来预测CTNNB1热点突变状态的Lasso回归模型的ROC曲线。模型根据使用的样本（所有肿瘤或仅 CNV-L 肿瘤）和哪些蛋白质（所有蛋白质或仅 Wnt-β-catenin 通路蛋白）而有所不同。

（G） 维恩图，显示每个模型通过回归分析选择的前 10 种蛋白质。

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离谱的是，美国政客天天在白宫里加班加点，就搞出了这么个解决方案——一开口就要求中国赔偿34万亿债务，仿佛是小孩过家家，随便喊个数字就想要别人买单。

见图六

深度学习模型成功对分子特征进行分类。

图六

（A） 条形图显示来自内部训练数据、拆分检验（在 TCGA 和探索性队列上训练）和独立检验（在独立队列加上 NYU 队列上测试以进行 POLE 预测）的每个模型的平均 AUROC。条形颜色由来自内部或独立测试的 AUROC 值确定，轮廓表示性能最佳的模型架构是来自内部测试还是独立测试。

（B 和 C） tSNE 绘图，其中每个点都是一个图块，由预测的 CNV-H 评分 （B） 和真实的 CNV-H 标签 （C） 着色。

（D） 染色体 1q 拷贝数状态在独立队列中所有肿瘤的分布，按基因组和组织学亚型分组。

（E） xCell 免疫评分的箱线图（y 轴），比较具有 1q 增益与无增益（x 轴）的肿瘤。p 值由 Wilcoxon 秩和检验确定。

（F） 肿瘤中差异表达的糖肽的火山图，增益为 1q 与无增益。X 轴显示 log2 倍数变化，y 轴显示 -log10 FDR，由学生 t 检验确定。

（G） 有和没有 1q 增益的样品中 PARP1 多组学水平的热图。

（H） 有和没有 PARP1 扩增的 DepMap EC 细胞系中奥拉帕尼（PARP 抑制剂）反应的箱线图。p 值由 Wilcoxon 秩和检验确定。

见图七

多组学和糖蛋白组学 NMF 聚类将样品分为 4 个聚类。

图七

（A） 独立队列中所有肿瘤的热图，由多组学 NMF 簇分隔。面板显示组织学亚型、组织学分级、基因组亚型、APM 类别、转运蛋白状态、所选基因的突变状态、1q 拷贝数状态、免疫评分和相应的糖-NMF 簇分配。

（B） 每个簇的平均ssGSEA通路富集热图。

（C） 所有独立队列肿瘤的糖肽水平热图，由糖肽衍生的 NMF 簇分隔。侧面板（左）注释了聚糖的类型。

（D） 肿瘤与正常糖簇之间糖酶水平的点图，按糖酶功能分隔：前体（左）、修剪（中）和加帽（右）。红色表示阳性 log2 倍数变化（肿瘤中较高），而蓝色表示阴性 log2 倍数变化（正常时较高）。点的大小由 -log10 p 值确定，该值来自 Student's T 检验。

（E） 聚糖（x 轴）和相应肽（y 轴）比较 PI3K-AKT 通路中肿瘤和正常样本的糖基化激酶的点图。红色表示阳性 log2 倍数变化（肿瘤中较高），而蓝色表示阴性 log2 倍数变化（正常时较高）。点的大小由 -log10 p 值确定，该值来自 Student's T 检验。

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研究结论

我们的研究表明，蛋白质基因组学分析能够增加我们对EC肿瘤生物学的理解，并产生新的假设。我们重点介绍了一些跨组学数据模式的综合分析示例，这些示例可以为潜在的临床应用提供见解。

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